მთავარი ამბავი ვითარდება იტალიის ომების დროს, რომელიც მოიცავს 1500-1507 წლებს და გრძელდება Assassin's Creed II-ის მოვლენებიდან, როდესაც ეცო, ტამპლიერების წინააღმდეგ ბრძოლას (მძლავრი ბორჯიას ოჯახის მეთაურობით) რომში წაიყვანს, სადაც ის ცდილობს აღადგინოს ასასინთა საძმო იტალიაში და გაათავისუფლეთ ქალაქი...
